人类第1例血管新生基因治疗的试验报道距今已有15年。尽管有充分的临床前研究表明转基因的生物活性，一些早期临床试验也已证实基因治疗安全、可行及有效，但尚无随机对照临床试验的确凿证据。
    临床前试验模型的局限性
    动物模型间以及临床试验入组患者间的差异不能忽视。临床前研究所用动物均是年青健康的，而患者通常是老年且伴多种合并症。临床和流行病学研究表明，年龄是不良结局强有力的预测指标；同样，患有血管缺血损伤的老龄动物也不太可能完全康复。需构建更多的临床预测模型（如老年、糖尿病动物模型），尽管他们不能完全模拟人类疾病，但能为验证治疗提供更严谨的测试。
    治疗的剂量和疗程
    促血管新生基因治疗的最佳剂量、疗程以及时机仍无定论。非缺血动物模型的临床前数据表明，形成成熟的毛细血管需要数周乃至数月，不再需要生长因子的刺激，但在缺血模型中是否需要延长促血管新生刺激的时间目前尚不清楚。质粒DNA的表达仅在给药后数天，腺病毒基因表达通常需要数周；因此，一种或数种剂量治疗终末期缺血性疾病的临床研究可能因疗程不够而疗效不明显。
    转基因途径和载体的选择
    冠状动脉内及外周给予不能将足量载体传递到靶位置，均因内皮细胞对载体的通透性差，局部肌肉注射似乎是更为有效的手段。一些新技术如超声耦合的脂质微泡和冠状静脉窦逆行灌注等正在进行临床前研究。
    理想载体将具有低免疫原性、高转染效率、安全性以及在特定时间内转基因表达。最常使用的载体是质粒DNA和腺病毒载体。质粒DNA在转基因剂量下不整合入宿主DNA，但裸DNA生物活性低下限制了其应用。腺病毒载体有高转导效率以及较长时间的基因表达，但能引起免疫反应，会因患者上呼吸道感染产生相关抗体而无效。腺相关病毒载体虽有能携带大分子基因且不整合入宿主等优点，但实验发现其介导的基因表达的水平及时间低于预期。
    终点的选择
    因缺乏足量患者，难以用死亡率或保全患肢等衡量疗效，需寻找其他指标和替代终点。基因治疗可能改善亚段的微循环功能而与血管分布不一致。SPECT可测量心肌不同部位的相对血流情况，PET或者CMR-PI评价绝对血流可能更为合适。今后治疗性血管新生的临床前和临床试验必须使用PET或CMR-PI。 
    患者人群
    几乎所有心血管疾病基因治疗临床试验均入选“终末期”或“非选择性”患者，因在无其他更好治疗选择前提下，新治疗手段的风险是可接受的。然而重症心血管疾病患者已有数十年的全身性损害，因此单一剂量或短疗程无法使其获益，即使该治疗是有疗效的。此外，终末期疾病多为进展性，局部治疗的改善可能被其他部位病情的恶化或其他伴发疾病进展所抵消。为进一步证明心血管基因治疗的安全性，有必要选择较健康的患者进行试验。
    安全性
    近10年来，已有1000多例患者被纳入有关血管新生基因治疗的安慰剂对照试验，迄今尚未发现重大不良安全事件。研究者要密切关注病理性血管新生的体征。
（本文节选自吴平生教授《促血管新生治疗的现状与展望》一文，敬请登录www.occmd.org浏览全文）
 

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