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ARB治疗心力衰竭获益的量-效关系——HEAAL研究的最新启示

黄峻 南京医科大学第一附属医院

作者:  黄峻   日期:2011/6/20 15:48:32

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大量实验研究和临床研究证实,基于对循环性以及组织器官局部肾素-血管紧张素系统(RAS)更完全的阻断效应,血管紧张素受体拮抗剂(ARB)可全面干预心血管事件链,降低心血管事件,具有卓越的靶器官保护功效。在心力衰竭(HF)防治中,ARB扮演着越来越重要的角色。2010《美国心力衰竭学会(HFSA)HF实践指南》不仅推荐ARB用于不耐受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的高危患者作为HF预防和各级HF的治疗,而且建议心肌梗死后HF和射血分数(EF)降低的慢性HF(CHF)应首选ARB。而近年来一系列研究表明,ARB治疗HF的临床获益存在剂量-效应关系,增加ARB剂量能够带来更大益处,最新的HEAAL研究为这一结论增添了新的证据。

    现状:标准治疗下HF患者死亡率仍高
    作为HF标准治疗的ACEI,已经积累了大量的临床研究证据,显示其能够显著改善HF患者的预后。但ACEI治疗下,HF患者的死亡率仍居高不下。如SOLVD试验中,依那普利组与安慰剂组相比,使NYHA II~III级CHF患者死亡率降低16%、死亡及住院复合终点发生率降低26%;然而,第一年中依那普利组患者死亡率仍达12.4%。统计表明,ACEI治疗不足是导致疗效受限的主要因素,Bart等人对9500多例HF患者进行调查,发现适宜接受ACEI治疗的患者20 %未接受该类药物治疗,主要原因在于不能耐受ACEI或开始ACEI治疗后出现低血压等较高的不良反应风险,其中咳嗽是导致终止治疗的最常见原因。

前景:增加剂量 or 联合药物?
    ARB治疗耐受性和依从性优于ACEI已得到充分证实,与ACEI相比ARB治疗HF的价值备受关注。ELITE II试验在年龄≥60岁、心功能NYHA II~IV级、EF≤40%的患者中对比了氯沙坦50 mg qd(n=1578)和卡托普利50 mg tid(n=1574)的疗效,中位随访555天结果显示,2组疗效相当,主要终点全因死亡率无显著差异,但氯沙坦组任何不良反应、药物相关不良反应及咳嗽发生率均显著低于卡托普利组(P=0.001)。Val-HeFT试验在5010例已接受传统治疗(其中ACEI 4641例)的HF患者(NYHA II~IV级、EF<40%)中随机对比了加入ARB缬沙坦(40~160 mg bid)或安慰剂的疗效。结果显示,ARB组死亡和HF住院的复合终点发生率显著下降13.3%(P=0.009),但该差异可能主要由未接受ACEI治疗的患者获益所驱动,提示ARB与ACEI单药治疗HF疗效相当,而二者联合治疗可能并无更多获益。
    事实上,多项有关HF治疗的大型ARB临床试验中,均使用了较高或最高批准剂量的ARB,显示出明显的临床获益。上述Val-HeFT试验中,缬沙坦剂量逐步上调至160 mg bid,为其最高剂量。CHARM研究中,坎地沙坦治疗也达到其最高剂量32 mg/d,较安慰剂显著降低院内心血管死亡率达23%。在高血压合并左室肥厚患者中进行的LIFE研究,氯沙坦剂量也逐步上调至100 mg/d,较阿替洛尔组显著降低主要复合终点13%。
    可见,ARB治疗HF的疗效总体上与ACEI相当,同时高剂量ARB较安慰剂或对照药物显著改善了HF患者预后。实验研究表明,增加ARB剂量可更完全地阻断RAS,那么,高剂量ARB与低剂量相比能否进一步获益,成为当前需要明确解答的问题。

探索:HEAAL研究支持使用较高剂量ARB治疗HF
    1. HEAAL试验设计
    HEAAL试验是首个比较同一ARB制剂不同剂量对HF患者转归影响的国际多中心、大规模、随机、双盲对照研究,涉及30个国家的255家中心。研究纳入3846例NYHA II~IV级、EF≤40%、不能耐受ACEI治疗的HF患者,随机分配接受氯沙坦150 mg/d(n=1927)或氯沙坦50 mg/d(n=1919)治疗。主要终点为全因死亡或因HF住院,次级终点为全因死亡或因心血管疾病住院(图1)。


    2. HEAAL试验结果
    2组患者基线特征相似,其中合并高血压患者比例均为60%;基线接受β受体阻滞剂治疗的患者比例均为72%。
    中位随访4.7年,氯沙坦150 mg/d和50 mg/d组分别有1921和1913例受试者纳入最后分析。结果显示,氯沙坦150 mg/d较50 mg/d进一步显著降低受试者主要终点事件风险10%(P=0.027)(图2);次级终点事件减少8%但未达统计学差异(P=0.068)。对单一终点事件,氯沙坦150 mg/d较50 mg/d显著降低因HF住院(HR 0.87;P=0.025)和因心血管疾病住院(HR 0.89;P=0.023)的发生率。此外,氯沙坦150 mg/d也显示对心功能(NYHA分级)具改善作用,排除死亡病例,氯沙坦高剂量和低剂量组心功能改善的患者比例分别为33.7%和31%(P=0.015);包含死亡病例的分析结果同样支持高剂量组(25.1% vs. 22.2%,P=0.013)。考虑到HEAAL试验中大部分患者(72%)已接受β受体阻滞剂治疗,这一比例远高于既往的Val-HeFT(38%)和CHARM研究(55%),因此上述额外获益更显可贵,也为未来ARB和ACEI在HF领域的对照研究提供了重要启示。


    在预设亚组的分析中,值得注意的是,氯沙坦150 mg/d的获益在非高血压亚组患者更显著,有或无高血压的患者发生主要终点事件的HR分别为0.99和0.77(P交互作用=0.01)。提示高剂量氯沙坦对HF患者结局的改善独立于其降压作用。
    在HEAAL研究中,高剂量氯沙坦的应用总体上是安全的。虽然150 mg/d组高钾血症(2.79% vs. 1.87%,P<0.001)、低血压(2.92% vs. 2.07%,P=0.02)和肾功能损害(7.12% vs. 4.73%,P<0.001)的发生率高于50 mg/d组,但2组间因不良反应导致停用研究药物的患者比例并无差异。
    3. HEAAL试验中国亚组分析
    参与HEAAL试验的中国患者来自大陆、香港和台湾的27家中心,共590例,其中545例(三地分别为444、13和88例)进入最后的亚组分析,氯沙坦150 mg/d组272例,50 mg/d组273例。2组患者基线特征相似,其中2组因咳嗽而不能耐受ACEI治疗的患者比例均达90%。
    中国亚组患者中位随访4.8年,结果表明,有效性和安全性终点数据与HEAAL总试验基本一致。高剂量氯沙坦较低剂量降低受试者主要终点事件风险19%(44.1% vs. 50.2%,P=0.086)(图3);降低次级终点事件风险23%(50.4% vs. 59.3%,P=0.021);无论排除(38% vs. 34.9%,P=0.529)还是包含死亡病例(32.4% vs. 25.4%,P=0.126),高剂量氯沙坦对心功能的改善同样显示出优于低剂量组的趋势。高剂量组药物不良反应的发生率同样显示出高于低剂量组的趋势。


    中国亚组样本量较小而不足以产生统计学显著性差异,但仍然显示出高剂量氯沙坦对HF更优的趋势。须强调的是,中国亚组作为事后分析而非预设亚组,对其统计结果应结合总试验的总体数据进行解释。

小结
    循证医学证据证明,ARB治疗HF的疗效与ACEI相当,而耐受性和依从性更佳。高剂量ARB可能较低剂量进一步改善HF患者预后,HEAAL研究提供了初步的证据,并提示在HF治疗中,可以根据患者具体情况,逐步提高剂量,达到目标剂量或最大耐受剂量。

版面编辑:沈会会  责任编辑:张衡


ARB心力衰竭HEAAL研究

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