郭艺芳 河北省人民医院
一直以来，阿司匹林被视为心血管疾病二级预防的基石。然而，由于相关研究结论不一致，阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用却存在争议。时值2018欧洲心脏病学学会（ESC）年会召开之际，刚刚揭晓的ARRIVE研究进一步探讨了阿司匹林用于心血管风险水平较低的人群一级预防的疗效和安全性。我们如何看待本研究结果？阿司匹林在心血管疾病一级预防中是否还有应用价值？适宜人群该如何选择？对我们临床医生的心血管一级预防工作又有哪些影响？
研究概述
ARRIVE是一项在7个国家进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，共纳入12546例未诊断心血管疾病的受试者，其中男性≥55岁并伴有2~4个危险因素[总胆固醇（TC）>5.18 mmol/L或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）>3.37 mmol/L；吸烟；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）<1.0 mmol/L；高血压或正在接受降压药物治疗；早发冠心病家族史]，女性≥60岁并伴≥3项危险因素（TC>6.13 mmol/L或LDL-C>4.14 mmol/L；吸烟；HDL-C<1.0 mmol/L；高血压或正在接受降压药物治疗；早发冠心病家族史）。将受试者随机分为两组，分别应用肠溶阿司匹林100 mg/d（n=6270）或安慰剂（n=6276）治疗，中位随访时间为60个月。主要有效性终点为首次发生的心肌梗死、卒中、心源性死亡、不稳定性心绞痛或短暂性脑缺血发作组成的复合终点。安全性终点包括出血事件以及其他不良事件。
至随访结束时，意向性治疗（ITT）分析显示，阿司匹林组与安慰剂组受试者主要终点事件发生率分别为4.29%与4.48%（HR 0.96；95%CI 0.81~1.13；P=0.6038）。胃肠道出血事件（大多数为轻微出血）发生率分别为0.97%与0.46%（HR 2.11；95%CI：1.36~3.28；P=0.0007）。两组间严重不良反应事件发生率无显著差异，任何不良反应事件发生率在两组间亦无明显差异。两组受试者死亡率分别为2.55%与2.57%，无显著差异。研究结果表明，对于无心血管疾病、且心血管危险水平较低的人群，应用阿司匹林进行心血管事件一级预防不能获益，且可能增加胃肠道出血事件风险，但不会增加总体不良事件与严重不良事件发生率。
专家观点
ASCVD高危人群
阿司匹林一级预防的重要“阵地”
首先，需要反复强调的是，阿司匹林一级预防需要建立在心血管疾病风险评估的基础上。从本研究所纳入受试者的条件来看，实际10年ASCVD风险阿司匹林组8.43%，安慰剂组8.80%，其整体心血管风险处于较低水平，患者心血管风险水平远远低于研究初始设置的预期值17.3%，因此该研究实际入选的是心血管风险低危人群。而既往研究已证实阿司匹林在高危人群可以获得正向获益/风险平衡，因此不能依靠ARRIVE的研究结果，来否认阿司匹林在高危人群中的获益。
其次，真实世界心血管风险因素控制情况远远低于随机对照试验（RCT）。RCT研究中所有受试者均受到非常完善的综合管理，例如ARRIVE研究中约63%患者合并高血压，且大多数患者接受了降压药物治疗（约63%）。因此，对于心血管风险较低并且各种危险因素受到严格管理的人群，阿司匹林预防心血管事件的作用确实很难发挥出来。我们不能因为ARRIVE研究的结果，就全盘否认阿司匹林在一级预防中的地位。
最后， 以欧美人群为基础的RCT结果也不能完全代表真实世界尤其是中国的实际情况。近年来，我国人群心血管疾病的危险因素及不健康生活方式普遍存在上升趋势，人群中血压升高、血脂异常、肥胖等危险因素水平的增高预示着人群心血管疾病发病、死亡风险将进一步提高，而与之对应的公众对相关疾病的知晓率和治疗达标率却长期处于较低水平，心血管疾病一级预防态势相较欧美国家更为严峻，10年ASCVD高危人群比例更高，而这部分存在多种危险因素且未得到良好控制人群恰恰可以通过阿司匹林治疗获益。
“国人用国标”
中国人群阿司匹林一级预防应谨遵中国指南
中国心血管病预防指南（2017）写作组编写的最新版《中国心血管病预防指南》中推荐以下患者应用阿司匹林（75~100 mg/d）进行ASCVD的一级预防：
（1）10 年ASCVD 风险≥10%；
（2）糖尿病患者，年龄≥50岁，伴有以下至少1项主要危险因素：早发心脑血管疾病家族史（男<55岁、女<65岁发病史）、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g）；
（3）高血压患者，血压控制良好（<150/90 mm Hg），伴有以下3项危险因素中的至少2项：吸烟、低HDL-C、男性≥45岁或女性≥55岁；
（4）慢性肾脏疾病患者，估算肾小球滤过率（eGFR）30~45 ml/min/1.73 m2；
（5）不符合以上条件者，同时具备以下5项危险因素中的至少4项：吸烟，男性≥45岁或女性≥55 岁，早发心脑血管疾病家族史（男<55岁、女<65 岁发病史），肥胖（BMI≥28 kg/m2），血脂异常。
对比国外指南，我国指南对于阿司匹林应用的指征掌握更为清晰和严格，结合我国心血管风险评估工具，明确提出了阿司匹林一级预防的适宜人群，该5类人群为心血管风险高危患者。在获取更多研究证据前，应继续遵循我国指南文件的建议，在心血管危险水平增高（10年ASCVD风险≥10%）的患者推荐阿司匹林一级预防。ARRIVE研究结论并不可以否定之前阿司匹林在心血管事件一级预防中的地位。